近日，山东大学齐鲁医院教育部和国家卫健委心血管重构和功能研究重点实验室获批一项国家自然科学基金专项项目，由山东大学齐鲁医院张澄教授牵头申请的专项项目《基于多组学分析的胸主动脉瘤/夹层发生发展的关键机制和干预策略研究》经过会审和答辩获得批准，并在Redox Biology(中科院一区，五年影响因子11.799)、Cellular and Molecular Life Sciences(中科院一区，五年影响因子10.001)、Cell Death & Disease(中科院一区，五年影响因子9.624)等国际权威期刊发表多篇学术论文。该项目由山东大学齐鲁医院心内科和空军军医大学西京医院心外科联合申请。此外，2022年齐鲁医院心内科共获批国家自然科学基金面上项目5项，青年基金4项，中国博士后基金项目3项。
血管新生内膜增生(NIH)在动脉粥样硬化的发生和发展中起着重要作用，血管平滑肌细胞(VSMCs)的激活、迁移和增殖介导了这一病理过程。研究表明，环状RNAs参与调节VSMCs细胞周期，人类抗原R(ELAVL1，HuR)可与多种lncRNA结合而调控增殖相关蛋白的表达和细胞周期的进展，但环状RNAs和ELAVL1调节VSMCs增殖和细胞周期的作用和机制不明。张澄教授课题组首先进行了转录组测序，发现冠心病患者血液样本和处于增殖分化过程的人主动脉平滑肌细胞(HASMC)中的hsa_circ_0000280表达明显下降， RIP和Pull-down实验发现，hsa_circ_0000280与ELAVL1存在相互作用，细胞功能实验发现，hsa_circ_0000280参与调控HASMC的增殖、迁移和分化。为了进一步证实hsa_circ_0000280对HASMC生物效应的影响是否依赖ELAVL1和CDKN1A，课题组构建了血管平滑肌细胞ELAVL1特异性敲除小鼠。证实hsa_circ_0000280通过调控VSMCs的生物学活性而影响内膜增生，这一作用依赖于ELAVL1。本研究揭示了circRNA—hsa_circ_0000280通过调节ELAVL1与CDKN1A mRNA的相互作用，进而影响VSMCs的增殖、迁移和新生内膜增生的新机制，为circRNAs作为动脉粥样硬化的潜在生物标志物和治疗靶点提供了科学依据。本研究发表于国际权威期刊Cellular and Molecular Life Sciences，山东大学齐鲁医院心内科博士研究生王尊哲为第一作者，山东大学齐鲁医院张澄教授为通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。
血管性认知功能障碍(VCI)是仅次于阿尔采默病的导致痴呆的第二病因，严重威胁老年人的健康。高同型半胱氨酸血症(HHcy)是VCI的高危因素，但HHcy诱发VCI的机制不明。心血管实验室王双喜教授与华中科技大学王建枝教授、新乡医学院李鹏教授的研究团队合作，分别从分子、细胞和动物水平进行了深入研究，发现HHcy可引起血管内皮细胞的氮应激反应，导致GTPCH1第141位半胱氨酸的亚硝基化修饰，降低GTPCH1的活性和细胞内BH4的源头合成，进而引起血管内皮细胞的老化、脑动脉血流量下降和认知功能障碍。该研究揭示了靶向氮应激介导的GTPCH1亚硝基化修饰可延缓血管衰老和改善认知功能障碍的干预新途径，对于VCI的防治具有重要的临床应用前景。本研究发表于国际权威期刊Redox Biology，王双喜教授是本文的第一通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一通讯作者单位。
胸主动脉瘤和腹主动脉瘤是主动脉退行性疾病，发病率和死亡率高，尚无有效的药物干预手段。结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)是TSC1和TSC2基因突变所导致的常染色体显性遗传性疾病，其中大多数为TSC2基因突变。与马凡综合征相似，TSC的动脉管壁弹性组织缺失可导致主动脉、颈动脉、颅内动脉等多条血管动脉瘤的发生，但这些血管病变常易漏诊，发病机制尚未阐明。心血管实验室梁尔顺和刘雪主治医师的课题组发现，在血管紧张素II输注的 ApoE-/-小鼠中，巨噬细胞TSC2的缺失可显著增加胸主动脉瘤和腹主动脉瘤的发生率。转录组测序研究发现，巨噬细胞TSC2的缺失可上调质子感知受体GPR68、炎性因子IL-6、IL-1β和MCP-1、基质金属蛋白酶MMP9、 MMP10和MMP13的表达，而GPR68的表达上升最为显著。分子机制研究显示，GPR68通过激活CREB转录上调MMP9及炎性因子的表达，促进主动脉瘤的进展。此外，TSC2缺失可增加巨噬细胞的糖酵解，增加胞外酸化率，而糖酵解抑制剂可部分逆转GPR68的表达。该研究揭示了巨噬细胞TSC2缺失加重主动脉瘤的新机制，为研发防治TSC患者大血管并发症的药物提供了实验依据。本研究发表于国际权威期刊Cell Death & Disease，山东大学齐鲁医院心内科刘雪主治医师为本文的第一作者，主治医师梁尔顺为通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。
文章链接：
1.Role of hsa_circ_0000280 in regulating vascular smooth muscle cell function and attenuating neointimal hyperplasia via ELAVL1
2.Nitrosative stress induced by homocysteine thiolactone drives vascular cognitive impairments via GTP cyclohydrolase 1 S-nitrosylation in vivo
3.Loss of myeloid Tsc2 predisposes to angiotensin II-induced aortic aneurysm formation in mice
