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焉传祝教授团队在脂肪代谢性肌病研究方面取得新进展
2018-10-30 13:04 徐静文 赵玉英  山大视点 审核人:   (点击量:)

  近日,国际神经科学领域顶级期刊 AnnalsofNeurology(IF=10.224)在线发表了齐鲁医院焉传祝教授团队的最新研究成果:“BothETFDHmutations and FAD homeostasis disturbance are essential for developing riboflavin-responsive multiple Acyl-CoA dehydrogenation deficiency”(ETFDH基因突变与FAD稳态失衡的共同作用是RR-MADD患者发病的必要条件)。该论文为齐鲁医院独立完成的研究成果,焉传祝教授为论文的唯一通讯作者,齐鲁医院神经科徐静文博士、李多凌博士为该文章的共同第一作者。

  在日前召开的世界肌肉病学会第23届国际年会(WMS)上,焉传祝教授的这项研究成果得到了大会组委会及与会学者广泛关注。该研究课题获2个国家自然基金面上项目基金和青岛市创新领军人才项目资助完成。

  近20年来,焉传祝教授团队一直致力于脂肪代谢性肌病方面的研究。最新发表的这项研究成果历时6年,通过建立世界首个Etfdh(h)p.84A>T基因敲入小鼠模型证明了ETFDH基因突变与脂肪氧化负荷和体内黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)含量波动是核黄素反应性多种酰基辅酶A脱氢缺陷(RR-MADD)发病的必要条件。

  MADD(多种酰基辅酶A脱氢缺陷)是一种常染色体隐性遗传的脂肪代谢缺陷病,患者主要表现为运动不耐受、四肢和躯干肌无力,抬头无力,重症患者出现咀嚼、吞咽和呼吸困难,严重影响患者生活质量。本病在中国人群的发病率明显高于亚洲邻国日本和欧美国家。2005年,焉传祝教授在国内首次报道了中国人脂质沉积性肌病对核黄素(维生素B2)治疗有戏剧性的疗效(王勤周,焉传祝等.核黄素反应性脂质沉积性肌病的临床和病理特点.临床神经病学杂志,2005);2008年,报道了国内首例ETFDH基因突变导致的脂质沉积性肌病(赵玉英,焉传祝.临床病理讨论第62例——间歇性呕吐、进行性四肢无力。中华神经科杂志,2008);随后的深入研究进一步发现ETFDH基因突变是中国人脂质沉积性肌病的主要原因(温冰,焉传祝等.Riboflavin-responsive lipid-storage myopathy caused by ETFDH gene mutations.J Neurol Neurosurg Psychiatry.2010),且南北方地区患者有不同的热点突变(奚剑英,温冰,卢家红,焉传祝等。Clinical features and ETFDH mutation spectrum in a cohort of 90 Chinese patients with late-onset multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency.J Inherit Metab Dis. 2014)。ETFDH基因突变可导致参与线粒体脂肪酸β氧化过程中的多种酰基辅酶A脱氢过程发生障碍,因此称为多酰基辅酶A脱氢缺陷病(MADD),同时脂肪酸旁路代谢增加导致尿液中双羧酸排泄增多,尿有机酸分析常提示戊二酸尿症II型(GAⅡ型)。由于本病对核黄素治疗有显著疗效,又称为核黄素反应性多酰基辅酶A脱氢缺陷(RR-MADD)。近30年来,学院神经内科神经肌病中心共诊断RR-MADD近百例,据不完全统计,全国本病病例数约为400-500人,由于诊断条件限制和临床医生认识不足,推测有部分患者可能被误诊或漏诊。

  尽管本病有很好的治疗效果,但作为一种遗传性疾病,在不改变遗传基因缺陷的情况下,仅补充核黄素就能有戏剧性的疗效,而且不需要终生服用。其中核黄素的作用机制是什么?这些机制对探索其他遗传代谢性肌病的治疗策略会有哪些启示?带着这些问题,焉传祝教授率领团队又进行了深入探索。国外早期的研究提示ETFDH基因突变可导致ETF-QO蛋白结构异常、功能缺陷、降解增加,这是其发病的重要基础,而补充大剂量核黄素则可通过稳定ETF-QO蛋白结构,纠正代谢缺陷。然而,在临床上,1个月高剂量核黄素治疗便可纠正RR-MADD患者的几乎所有临床症状,绝大多数患者不需长期服药。这些现象,又无法用单一的ETFDH基因突变来解释。为了探明上述问题,焉传祝教授团队首次建立了Etfdh (h)p.84A>T 基因敲入RR-MADD小鼠模型,结果发现纯合子小鼠如果不给予环境因素诱导,则不表现任何症状,但在给予高脂肪和低核黄素饮食5周后,几乎完全复制了人类RR-MADD的临床特征,且给予补充核黄素后,所有症状均戏剧性恢复。利用该小鼠模型进一步研究发现,在高负荷脂肪酸氧化和核黄素不足双重因素作用下,FAD池耗竭,此时尽管ETF-QO合成不受累及(mRNA表达正常),但ETF-QO含量明显降低。该研究结果首次在体内证明了高负荷脂肪氧化导致FAD池耗竭,最终影响ETF-QO蛋白结构稳定并使其容易降解的假说,后者在RR-MADD患者的成纤维细胞中得到了进一步验证。RR-MADD患者所携带的基因突变是与生俱来的,但其发病需要与环境因素共同作用。脂肪酸氧化负荷与FAD池充盈度是否匹配,是决定RR-MADD发病和缓解的关键。该RR-MADD疾病模型是遗传缺陷和环境因素共同作用致病的典型案例,这就对临床工作中如何判断基因突变的致病性提出了新的挑战。

                         



 

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