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易凡教授课题组肾脏病发病机制研究取得新进展
2017-09-06 12:56   基础医学院 审核人:   (点击量:)

    近日,山东大学基础医学院易凡教授课题组的研究成果“Sirt6 Deficiency Exacerbates Podocyte Injury and Proteinuria through Targeting Notch Signaling”(“Sirt6缺失促进Notch信号通路激活而引起足细胞损伤和蛋白尿”)在《自然--通讯》(《Nature Communications》,五年影响因子13.092)上在线发表。该文章以山东大学为独立第一和通讯作者单位,易凡教授为通讯作者,药理学系博士研究生刘敏为本文第一作者。

    足细胞作为一种高度分化的肾脏实质细胞,与肾小球内皮细胞、基底膜共同构成了肾小球滤过屏障。临床上多种肾脏疾病的发生与发展过程中与足细胞的损伤密切相关,同时足细胞具有非常有限的修复和再生能力。因此,足细胞损伤的程度被认为是终末期肾病的主要预后指标。寻找具有足细胞保护作用的靶点对于改善足细胞损伤,诊断及治疗蛋白尿型肾病具有非常重要的意义。易凡教授课题组近年来致力于肾脏乙酰化表观遗传调控和区域免疫调控的研究,相关研究成果相继发表(2013年,2014年,2015年)在肾脏领域权威期刊(《Kidney International》,五年影响因子9.119)上并均被选为当期重点推荐文章和配发编辑特邀述评。最近,易凡教授课题组通过构建足细胞定点敲除小鼠,发现组蛋白去乙酰化酶Sirt6足细胞特异性敲除后会加重糖尿病肾病以及阿霉素肾病小鼠引起的足细胞足突的融合与脱落,增加蛋白尿的生成及肾小球系膜增生。而体内过表达Srit6可以改善足细胞损伤和肾损伤。在机制研究中发现,Sirt6通过降低H3K9位点的乙酰化水平,抑制Notch1和Notch4转录,进而阻断足细胞损伤中Notch信号通路的激活,降低炎症反应,提高足细胞自噬水平,从而发挥足细胞保护作用。该研究首次阐明了Sirt6对Notch信号通路的调控,拓展了Sirt6的生物学功能,为Sirt6的足细胞保护功能提供了新的机制,同时也为蛋白尿型肾病提供了新的治疗靶点。

  以上研究得到了国家自然科学基金杰出青年基金和国家自然科学基金委重大研究计划重点项目的资助。

相关链接:https://www.nature.com/articles/s41467-017-00498-4

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