近日,基础医学院高成江教授团队在Advanced Science杂志(中科院一区,IF:15.84)在线发表以“Methyltransferase-Like Protein 14 Attenuates Mitochondrial Antiviral Signaling Protein Expression to Negatively Regulate Antiviral Immunity via N6-methyladenosine Modification”为题的研究论文。博士研究生秦菲为论文的第一作者,山东大学高成江教授和助理研究员刘冰玉为论文的共同通讯作者,山东大学为论文的独立第一和通讯作者单位。
机体感染病毒后,天然免疫细胞中的RIG-I和MDA5受体识别释放到细胞浆中的病毒RNA,并将感染信号传递给关键接头分子MAVS, MAVS激活后在线粒体膜上迅速形成大的聚集体,进而激活下游分子TBK1及IRF3,启动I型干扰素的产生和抗病毒免疫反应。其中MAVS作为此信号通路中的关键接头分子,其活化的调节机制研究一直是天然免疫研究中的热点。本课题组之前的研究发现,E3泛素连接酶TRIM31对MAVS蛋白进行了K63位泛素化修饰,通过改变MAVS蛋白质翻译后修饰促进其朊蛋白样聚合体的形成和活化(Nature Immunology,2017),随后发现去泛素化酶可以不依赖其酶活性招募TRIM31到线粒体调控MAVS的泛素化修饰和聚集活化(Nature Communications,2021)。然而,除了翻译后水平的调控,MAVS在转录水平或转录后水平的调控机制还很不完善。
m6A(N6-Methyladenosine)修饰是哺乳动物最常见的mRNA修饰形式,m6A修饰可以导致mRNA的剪切、稳定性、运输与翻译起始等发生变化,调节包括新陈代谢、肿瘤进展、生物节律、DNA损伤反应等多个生命活动。高成江教授团队近日发表在Advanced Science杂志上的文章显示,m6A甲基转移酶的关键组分METTL14可调节 MAVS的mRNA稳定性,进而负向调控I型干扰素的产生及机体天然免疫抗病毒反应。与野生型小鼠相比,METTL14基因缺失小鼠具有更强的抵抗RNA病毒感染的能力。进一步的机制研究发现,MTTL14促进了MAVS mRNA上CDS区131, 246, 518位点的m6A修饰,进而降低MAVS mRNA稳定性及MAVS蛋白的产生,抑制了抗病毒天然免疫应答。该研究揭示了一种通过m6A修饰调控MAVS转录本稳定性的新机制,进一步完善了抗病毒天然免疫信号转导的调控机制。
高成江教授团队长期致力于天然免疫信号转导的调控机制研究,系统探索抗病毒天然免疫信号转导以及炎症反应的调控机制,相关研究成果相继发表在Nature Immunology, Advanced Science,Journal of Experimental Medicine, Nature Communication,Cell Death & Differentiation,PLOS Pathology,Journal of Immunology等国际权威杂志上。上述研究得到山东大学攀登计划创新群体项目、国家自然科学基金重点项目、全国博士后创新人才计划等项目资助。
文章链接:https://doi.org/10.1002/advs.202100606