近日，《Diabetes》杂志（IF = 8.784）发表了山东大学基础医学院遗传学系龚瑶琴教授课题组题为“Lack of CUL4B in Adipocytes Promotes PPARγ-Mediated Adipose Tissue Expansion and Insulin Sensitivity”的论文，论文揭示了CUL4B蛋白在肥胖和胰岛素抵抗发生中的重要作用。本项研究由遗传学系青年教师李培山等在龚瑶琴教授的指导下完成，项目得到了国家自然科学基金委和山东省自然科学基金委等经费资助。
Cullin-Ring泛素连接酶复合物是哺乳动物中最大的一类E3泛素连接酶，CUL4B蛋白是构成CRL4B复合物的骨架蛋白。2007年，龚瑶琴教授课题组和另一英国课题组同时报道了人类CUL4B基因突变导致X连锁智力低下综合征，还表现为生长发育迟缓、向心性肥胖等多方面症状。但是关于CUL4B基因突变引起肥胖的原因一直不清楚。本研究首先发现肥胖小鼠和体外诱导的成熟脂肪细胞中，CUL4B蛋白明显下调，这提示CUL4B的蛋白水平与肥胖呈负相关。利用前脂肪细胞3T3-L1诱导脂肪分化模型，该研究证明了CUL4B负调控脂肪分化。然后通过构建脂肪细胞特异性敲除Cul4b （AKO）的小鼠模型，发现AKO小鼠在高脂饲料喂养情况下更易肥胖，有更多的皮下脂肪（腹股沟脂肪）积累。进而发现AKO小鼠的脂肪细胞直径明显减小，脂肪体积变小，这说明AKO小鼠倾向于肥胖是由于脂肪细胞分化加快而不是脂肪细胞体积增大引起的。这一结果与细胞水平上低表达CUL4B促进脂肪分化是一致的。在喂养高脂饲料条件下，胰岛素耐受实验和葡萄糖耐受实验都显示，AKO小鼠比野生型小鼠有更低的血糖和胰岛素水平。这些实验结果都表明Cul4b敲除小鼠改善胰岛素抵抗和2型糖尿病症状。机制上，该研究发现AKO小鼠中PPARγ蛋白水平升高，CUL4B作为泛素连接酶复合物的成员促进PPARγ蛋白的降解。
该论文验证了在人群中发现的CUL4B基因突变引起向心性肥胖现象，并进一步发现这种肥胖是由于增加PPARγ蛋白从而促进脂肪分化引起的，体现在脂肪体积变小，炎症减少，在代谢上可以认为是一种“有益”的肥胖。因此， CUL4B可以作为一个潜在药物靶点，预期在人体中抑制CUL4B的蛋白活性可以降低血糖，改善2型糖尿病症状。
