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山大齐鲁医院心血管基础研究取得重大进展
2017-01-06 14:47 张猛 赵永鑫  齐鲁医院 审核人:   (点击量:)

  近日,教育部和国家卫计委心血管重构与功能研究重点实验室(山东大学)在心血管基础研究中取得重大进展。由教育部新世纪优秀人才、山东大学齐鲁青年学者特聘教授王双喜领导的课题组在国际上首次揭示了他汀类药物可通过上调GTPCH1而促进BH4的内源性生物合成,从而发挥调脂作用以外的多效性作用。该成果发表在国际顶尖心血管病杂志《Circulation》(2016 Nov 29;134(22):1752-1765)(影响因子为17.047)上,王双喜教授为唯一通讯作者,山东大学齐鲁医院为通讯作者单位。由山东省泰山学者青年专家、山东大学齐鲁青年学者特聘教授张文程领导的课题组在国际上首次揭示了肠道平滑肌收缩的分子调控机制,对于阐明肠道平滑肌疾病的发病机理具有重要价值,同时对深入理解血管平滑肌的功能及其异常也具有重要的启示作用。该研究已在线发表于国际顶尖胃肠病杂志《Gastroenterology》(2017, doi: 10.1053/j.gastro.2016.12.017)(影响因子为18.187)上,博士生秦小腾为第一作者,张文程教授和张运院士为共同通讯作者,山东大学齐鲁医院为通讯作者单位。
  

  以往研究表明,在血管内皮细胞中,GTP环化水解酶1(GTPCH1)是四氢生物蝶呤(BH4)源头合成的限速酶。在BH4协助下,eNOS以精氨酸为底物产生一氧化氮,导致血管扩张。在生理情况下,细胞内充足的BH4含量是维持血管内皮细胞功能的关键。某些环境危险因素可通过降低GTPCH1的基因表达而引起血管内皮功能异常,但其分子机制不明。miR-133a作为一种肌肉特异性mircroRNA,主要表达于心肌和骨骼肌,正常情况下并不表达于血管内皮。王双喜教授领导的课题组采用荧光原位杂交及mircroRNA测序等技术,发现高糖、高脂、高同型半胱氨酸等能诱导miR-133a表达于血管内皮,miR-133a可通过碱基配对作用于GTPCH1 mRNA的3’-UTR,从而抑制GTPCH1的基因表达。在血管内皮细胞中强制性表达miR-133a可模拟环境危险因素的作用,直接降低GTPCH1的基因表达。反之,miR-133a拮抗剂能恢复GTPCH1的基因表达,改善血管内皮功能。更重要的是,临床上用的他汀类调脂药物能抑制血管内皮细胞miR-133a的异位表达,恢复GTPCH1的基因表达和BH4的源头合成,改善糖尿病、高血脂、高同型半胱氨酸血症所引起的血管内皮功能异常。该研究成果不仅揭示了环境危险因素导致血管内皮功能异常的新机制,也为应用他汀促进BH4合成进而改善血管内皮功能提供了新思路和新方法。

  

    以往研究表明,平滑肌功能障碍与心血管疾病和胃肠道疾病密切相关,其主要特征是收缩功能受损,因此研究平滑肌收缩的调控机制可以更好地理解这些疾病的发病机理。已知刺激型鸟苷酸结合蛋白(Gs)广泛存在于不同类型的细胞中,由α、β和γ三个亚基组成。当信号分子与细胞表面的受体结合后,Gs蛋白的α亚基(Gsa基因编码)与GTP结合而被活化,并激活下游的腺苷酸环化酶产生更多的cAMP,将信号逐级传递下去。为了研究Gsa在平滑肌中的作用,张文程教授领导的课题组制备了两种平滑肌特异性敲除 Gsa基因的小鼠。其中,Acta2-Cre介导的Gsa敲除小鼠出生后一个月内死亡,小肠平滑肌收缩明显降低。他莫西芬诱导的成年Gsa敲除小鼠则出现严重的消化道扩张和肠道运动功能障碍,出现肠梗阻的多个特征。深入的机制研究发现,Gsa敲除后导致下游的转录因子CREB1和Foxf1表达降低,受Foxf1调控的收缩蛋白如MYH11、ACTA2、CNN1、MLCK等基因的表达也显著降低,进而导致肠道收缩功能受损。此外,在肠梗阻患者的肠道平滑肌活检组织中同样检测到了Gsa、CREB1、Foxf1等蛋白的低表达,从而验证了动物实验的结论。

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